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Complex Systems • Medicine

Research report (imported) 2004 - Max Planck Institute for extraterrestrial Physics

Analyse von Knochenstrukturen zur verbesserten Diagnose von Osteoporose

Analysis of bone structure for an improved diagnosis of osteoporosis

Authors

Räth, Christoph; Bunk, Wolfram; Monetti, Roberto; Morfill, Gregor; Böhm, Holger; Müller, Dirk; Rummeny, Ernst; Majumdar, Sharmila; Newitt, David; Link, Thomas

Departments

Theorie und Komplexe Plasmen (Prof. Dr., Dr. h.c. Gregor Morfill)
MPI für extraterrestrische Physik, Garching

Osteoporose ist die häufigste Erkrankung des Skelettsystems. Sie ist definiert durch die Reduktion der Knochenmasse und die Veränderung der Mikroarchitektur des Knochens, welche zu einem erhöhten Frakturrisiko führen. Die Messung der Knochendichte ist eine etablierte Methode in der Osteoporosediagnostik. Da das Frakturrisiko jedoch nicht allein von der Knochendichte bestimmt wird, ist diese für die Abschätzung des Frakturrisikos nur beschränkt geeignet. Heutzutage ist es mit bildgebenden Verfahren möglich, die Mikroarchitektur des (trabekulären) Knochens darzustellen. Vergleicht man die Morphologie der Mikroarchitektur des Knochens mit der großräumigen Verteilung der Galaxien im Universum, so kann man gewisse Ähnlichkeiten feststellen. In beiden Fällen hat man es mit Filamenten und Wänden zu tun, die weitgehend leere Gebiete umschließen. In einem interdisziplinären Forschungsprojekt des MPEs mit dem Institut für Röntgendiagnostik der TU München werden im Rahmen eines sog. TANDEM-Projektes, Verfahren zur quantitativen Beschreibung komplexer Strukturen aus der Astrophysik auf die Analyse von dreidimensionalen Bildern von trabekulären Knochenstrukturen angewendet, um eine verbesserte Diagnostik der Osteoporose zu erzielen. Die bisher durchgeführten Studien zeigen, dass die neu entwickelten Strukturmaße sehr gut geeignet sind, um die mechanische Festigkeit von Knochen in humanen Präparaten sowie das Frakturrisiko in Patienten vorherzusagen.
Osteoporosis is the most frequent disease of the skeletal system. It is defined by reduced (mineral) bone density and changes in the microarchitecture of the bone leading to an increased risk of bone fractures. The measurement of the bone mineral density (BMD) is a well established method in the diagnosis of osteoporosis. But since the fracture risk does not only depend on the bone density, this parameter is only of limited use for assessing the fracture risk. Nowadays it is possible to visualize the complex, three-dimensional (trabecular) bone structures using high resolution imaging techniques (CT and MR). If one compares the morphology of the microarchitecture of the bone with the large scale structure of the galaxies in the universe, one can find similarities: In both cases one deals with filaments and wall-like structures, which enclose empty regions ("voids"). An interdisciplinary research project of the MPE in cooperation with the department of radiology of the TU Munich within the framework of the recently initiated TANDEM-projects has been established. In this project new methods for the quantitative description of complex structures, which were originally developed in the field of astrophysics, are applied to the analysis of three-dimensional images of the trabecular bone structure in order to improve the diagnosis of osteoporosis. The results obtained so far show that the newly developed structure measures are very well suited to predict the mechanical strength of bones in human specimen and the risk of fractures in patients.

Osteoporose steht als Volkskrankheit zunehmend im Zentrum des öffentlichen Interesses. Etwa 30% aller Frauen in Europa und Nordamerika sind von dem Knochenschwund betroffen. Die Hauptkomplikation der Osteoporose sind pathologische Frakturen von z.B. Wirbelknochen oder des Oberschenkelknochens (Femur). Diese Frakturen und die damit verbundenen Folgeerkrankungen älterer Menschen führen zu einer dauerhaften Behinderung und Hospitalisierung, was häufig eine verminderte Lebenserwartung zur Folge hat.
Allein in Deutschland werden die finanziellen Aufwendungen verursacht durch die Folgen von Osteoporose auf 3 - 4 Mrd. Euro pro Jahr geschätzt. In einer alternden Gesellschaft wird mit einer dramatischen Zunahme der Osteoporose und den damit verbundenen Folgeerkrankungen gerechnet.

Zwar gibt es Therapieformen, mit denen eine wirkungsvolle Osteoporoseprävention möglich ist. So ist z.B. erwiesen, dass durch Östrogene der Verlauf der postmenopausalen Osteoporose positiv beeinflussbar ist und dadurch das Frakturrisiko gesenkt werden kann. Allerdings wurde unlängst gezeigt, dass die Östrogentherapie auch erhebliche Nebenwirkungen haben kann, so z.B. ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Die Bisphosphonattherapie wurde mit sehr guten Ergebnissen eingesetzt, jedoch sind ihre Langzeiteffekte auf den Knochenmetabolismus noch nicht vollständig bekannt. Es ist festzuhalten, dass die genauen Wirkmechanismen der verschiedenen Therapeutika auf die Knochenstruktur noch nicht vollständig verstanden sind.

Deswegen und um die erheblichen Kosten dieser Therapie zu minimieren, ist es nötig, sowohl sehr spezifische als auch sehr sensitive diagnostische Verfahren zur Abschätzung des Risikos für osteoporotische Brüche zur Verfügung zu haben. Außerdem ist eine hohe diagnostische Genauigkeit eine Grundvoraussetzung, um die Therapie in einem sehr frühen Stadium der Osteoporose einleiten und den Therapieverlauf beobachten zu können.

Osteoporose ist definiert durch eine Reduktion der Knochenmasse und der Veränderung der Mikroarchitektur. Die Messung des Mineralgehalt des Knochens (=,Knochendichte’=,Bone Mineral Density’ (BMD)) ist ein etabliertes Verfahren in der Osteoporosediagnostik. Allerdings ist bekannt, dass dieses Verfahren nur eingeschränkt anwendbar ist: So gibt es eine beträchtliche Überschneidung von Patienten mit ‚normaler’ Knochendichte aber mit einer osteoporotischen Fraktur als auch von Patienten mit zu geringer Knochendichte aber ohne Fraktur.
Eine wichtige Komponente für die Knochenstärke ist seine bälkchenartige (sog. "trabekuläre") Mikroarchitektur. Die technische Entwicklung der bildgebenden Verfahren wie Computer-Tomografie (CT) und der hochauflösenden Magnetresonanztomographie (HR MR) erlauben heute eine hervorragende Abbildung der Knochenbinnenstruktur. Um diese Daten adäquat auszuwerten und diagnostische Parameter abzuleiten, müssen die Bilddaten mittels statistischer Methoden ausgewertet werden.
Am MPE beschäftigen sich Physiker mit der Entwicklung und Anwendung von neuen statistischen, nichtlinearen Methoden, mit denen der spezifische Informationsgehalt multidimensionaler Datensätze quantifiziert wird. Im Bereich der astrophysikalischen Forschung werden diese Verfahren u. a. zur quantitativen Analyse der Morphologie von simulierten und beobachteten Galaxienverteilung sowie der Analyse der kosmischen Hintergrundstrahlung angewendet [1,2].

Vergleicht man die großräumige Verteilung der Galaxien im Universum mit Bildern des trabekulären Knochens, so stellt man überraschende Ähnlichkeiten fest. In beiden Fällen hat man es mit stabartigen Strukturen (sog. "Trabekel" oder "Filamente") und ‚Wänden’ zu tun, die weitgehend leere Gebiete ("Voids") umschließen. In der Kosmologie werden die Beziehung zwischen den beobachteten Strukturen der Galaxienverteilung und den kosmologischen Modellen untersucht. In der Osteoporosediagnostik hingegen stehen die Veränderungen der Knochenstrukturen, d. h. das allmähliche Auflösen der plattenartigen Strukturen im Vordergrund des Interesses.
In einem interdisziplinären Forschungsprojekt des MPEs mit dem Institut für Röntgendiagnostik der TU München im Rahmen eines sog. TANDEM-Projektes werden Verfahren zur quantitativen Beschreibung komplexer Strukturen auf die Analyse von dreidimensionalen Bildern von trabekulären Knochenstrukturen angewendet. Bei der Auswahl von geeigneten statistischen Maßen stehen folgende Fragen zu Beginn im Vordergrund:
Sind die beobachteten Strukturen im mathematisch-statistischen Sinne "einfach" und können mit "einfachen" Mitteln charakterisiert werden? Oder sind die Strukturen "komplex", sodass mehr Aufwand betrieben werden muss, um diese quantitativ zu beschreiben?
Um diese Fragen zu beantworten, werden von gegebenen dreidimensionalen Bildern Ersatzbilder (sog. Surrogatbilder) erzeugt, die dieselben linearen Korrelationen (="einfachen" Eigenschaften) aufweisen. Durch die Analyse des Urbildes und seiner Surrogate mit nichtlinearen statistischen Maßen stellt sich heraus, dass die Bilder trabekulärer Knochenstrukturen räumliche Korrelationen höherer Ordnung aufweisen und in diesem Sinne als "komplex" zu bezeichnen sind. Es ist also geboten, bei den vorliegenden Daten strukturbeschreibende Maße zu verwenden, die sensitiv auf diese "komplexeren" räumlichen Korrelationen sind [3].

Visualisierung der Skalierungsindexmethode am Beispiel einer simulierten Galaxienverteilung: Für den Schnittpunkt der drei einbeschriebenen Ebenen bes Bild vergrößern
Visualisierung der Skalierungsindexmethode am Beispiel einer simulierten Galaxienverteilung: Für den Schnittpunkt der drei einbeschriebenen Ebenen bestimmt sich der Skalierungsindex α aus der Zunahme der Punkte in lokalen Umgebungen verschiedener Größe (gelbe und rote Punkte sowie eingefügtes Diagramm). [weniger]

Dies sind z. B. sog. Skalierungsindizes (Abb. 1), die ein Maß für das lokale Skalierungsverhalten in Punktverteilungen und Bildern darstellen und auch interpretiert werden können als ein nichtlinearer Filter, der eine strukturelle Dekomposition der Bildinhalte gemäß ihrer Dimensionalität vornimmt. So werden punktartige Strukturen mit α=0 abgebildet, stabartige Strukturen liefern α=1, während flächenartige Strukturen α=2 aufweisen. Zufällig verteilte Punkte oder respektive Voxel in strukturlosen Gebieten ergeben Skalierungsindizes, die der Dimension des Darstellungsraumes entsprechen.

Euler-Poincaré-Charakteristik χ(ν) am Beispiel eines zweidimensionalen Bildes der trabekulären Knochenstruktur (a): Für verschiedene Schwellenwerte ν Bild vergrößern
Euler-Poincaré-Charakteristik χ(ν) am Beispiel eines zweidimensionalen Bildes der trabekulären Knochenstruktur (a): Für verschiedene Schwellenwerte ν wird ein Binärbild ("Schwarz-Weiß-Bild") erzeugt, indem alle Bildelemente ("Pixel") unterhalb des Schwellenwertes schwarz dargestellt und die anderen Pixel weiß (oder farbig) markiert werden (b, c, d). Für die sich so ergebenden Gebiete wird die Topologie bestimmt. Ist im gewählten Beispiel der Schwellenwert niedrig, so gibt es wenig verschiedene zusammenhängende Gebiete mit vielen Löchern, was zu einem sehr niedrigen Wert von χ(ν) führt (b). Erhöht man den Schwellenwert, so hält sich die Anzahl der Gebiete und der Löcher in ihnen die Waage. Es ergibt sich χ(ν)=0 (c). Eine weitere Erhöhung des Schwellwertes führt zu mehr unzusammenhängenden Gebieten und weniger Löchern in dem Binärbild. Ein hoher Wert für χ(ν) ist die Folge (d). [weniger]

Neben der Auswertung der lokalen Skalierungseigenschaften werden auch topologische Maße zur Charakterisierung von Knochenstrukturen verwendet. Die Topologie n-dimensionaler konvexer Objekte kann eindeutig durch (n+1) Minkowski-Funktionale (MF) beschrieben werden. Im Spezialfall des 2-dimensionalen euklidischen Raumes sind die drei MF proportional dem Volumen, der Oberfläche, und der Euler-Poincaré-Charakteristik. Letztere ist definiert als die Summe der Anzahl zusammenhängender Komponenten z.B. in einem Binärbild abzüglich der Anzahl von Löchern (Abb. 2).
Es konnte anhand vieler Studien mit humanen Präparaten gezeigt werden, dass - verglichen mit BMD - durch Verwendung nichtlinearer Strukturmaße basierend auf SIM und MF die Korrelation mit makroskopischen Kenngrößen der Knochen (z.B. maximale Bruchfestigkeit) erheblich verbessert wird [4,5,6,7]. Die quantitative Beschreibung der trabekulären Strukturen liefert somit einen viel versprechenden Zugang zur Beurteilung der Knocheneigenschaften, insbesondere deren Festigkeit.

In umfangreichen klinischen Studien wurde eine sehr effiziente Diskriminierung zwischen Patienten mit und ohne Wirbelkörperfraktur durch Knochenstrukturanalyse der Speiche (distaler Radius) und des Fersenbeines (Calcaneus) mittels Skalierungsindizes (Abb. 3-5) und MF erreicht. Wiederum wurde mithilfe von Strukturparametern eine wesentlich bessere diagnostische Genauigkeit als mit der Knochendichtemessung erzielt [8].
Die Validierung der Ergebnisse erfolgt mittels Resampling-Verfahren ("leave-one-out", "bootstrapping"). Es zeigt sich, dass die nichtlinearen Strukturmaße nicht nur bessere Diskriminierungsergebnisse liefern, sondern auch geringere statistische Variabilität aufweisen.

HR-MR-Schnittbild des Unterarms für einen gesunden Patienten (links) und einen Patienten mit osteoporotischer Wirbelkörperfraktur (rechts). Bild vergrößern
HR-MR-Schnittbild des Unterarms für einen gesunden Patienten (links) und einen Patienten mit osteoporotischer Wirbelkörperfraktur (rechts). [weniger]
Segmentierte Speiche (distaler Radius) für die Bilder aus Abbildung 3. Die Farbcodierung der Pixel entspricht den Werten der Skalierungsindizes. Die V Bild vergrößern
Segmentierte Speiche (distaler Radius) für die Bilder aus Abbildung 3. Die Farbcodierung der Pixel entspricht den Werten der Skalierungsindizes. Die Verschiebung hin zu höheren Werten für osteoporotische Knochen mit ausgedünntem trabekulären Netzwerk ist deutlich an den helleren Farben zu erkennen [weniger]
ROC-Kurve, die die Ergebnisse einer In-vivo- Studie zusammenfasst: Aufgetragen sind die Sensitivität der BMD (rot), eines herkömmlichen zweidimensiona Bild vergrößern
ROC-Kurve, die die Ergebnisse einer In-vivo- Studie zusammenfasst: Aufgetragen sind die Sensitivität der BMD (rot), eines herkömmlichen zweidimensionalen Maßes (blau) und des neu entwickelten Struktuparameters P(Δα) (grün) in Abhängigkeit von der Spezifität. Der neue Strukturparameter liefert bei jeder Spezifität eine höhere Sensitivität und somit eine besserer diagnostische Genauigkeit als herkömmliche Parameter. [weniger]

Bei den bisher durchgeführten Studien wurden entweder Minkowski-Funktionale oder Skalierungsindizes verwendet. Es war von großem Interesse, zu untersuchen, ob und inwieweit diese beiden ‚Klassen’ von Strukturparametern redundant, d.h. gleichwertig, in der Beschreibung der Knochenstrukturen sind. Wieder konnte mithilfe der Methode der Surrogate gezeigt werden, dass die Minkowski-Funktionale und die Skalierungsindizes eine komplementäre Beschreibung der Bilder darstellen in dem Sinne, dass sie auf unterschiedliche Aspekte der komplexen Strukturen des trabekulären Netzwerkes sensitiv sind [9].

In zukünftigen Studien werden wir untersuchen, ob sich durch eine Kombination der Texturmaße die Diskriminierung weiter verbessern lässt. Im Mittelpunkt weiterer klinischer Studien steht aber die Messung der Veränderungen der Knochenstrukturen im Laufe einer therapeutischen Behandlung. Insbesondere sollen auch die Wirkungen neuartiger Medikamente und Therapieformen quantifiziert werden. Einen weiteren sehr interessanten Aspekt stellt die Simulation von Knochenauf- und -Abbauprozessen auf dem Computer (in silicio) dar. Sowohl Medikamentenwirkungen auf den Knochenmetabolismus als auch die Sensitivität der gewählten Strukturparameter auf subtile Änderungen in den Knochen lassen sich auf diese Weise sehr detailliert studieren. Auch in diesem Bereich der Krankheitsmodellierung finden Methoden aus der nichtlinearen Dynamik (Zelluläre Automaten) eine breite Anwendung.

Literatur

[1] C. Räth, W. Bunk, M. Huber, G. Morfill, J. Retzlaff,P. Schuecker: Analysing large scale structure: I. Weighted scaling indices and constrained randomization, Monthly Notices Royal Astronomical Society 337, 413-421 (2000).

[2] C. Räth, P. Schuecker: Analysing large scale structure: II. Testing for primordial non-Gaussianities in CMB maps using surrogates, Monthly Notices Royal Astronomical Society 344, 115-128 (2003).

[3] C. Räth, R. Monetti, D. Mueller, H. Böhm, E. Rummeny, T.M. Link: Analysing and selecting measures for quantifying trabecular bone structures using surrogates, Proc. of the SPIE: Medical Imaging: Image Processing 5032, 1748-1756 (2003).

[4] H.F. Böhm, C. Räth, R.A. Monetti, D. Mueller, D. Newitt, S. Majumdar, E. Rummeny, G. Morfill, T. M. Link: Local 3D scaling properties for the analysis of trabecular bone extracted from high-resolution magnetic resonance imaging of human trabecular bone, Invest. Radiol. 38, 269-280 (2003).

[5] R. Monetti, H. Böhm, D. Müller, D. Newitt, S. Majumdar, E. Rummeny, T.M. Link, C. Räth: Scaling index method: a novel nonlinear technique for the analysis of high resolution MRI of human bones, Proc. of the SPIE: Medical Imaging: Image Processing 5032, 1777-1786 (2003).

[6] H. F. Böhm, T. M. Link, R. A. Monetti, D. Müller, E. J. Rummeny, D. Newitt, S. Majumdar, C. W. Räth: Application of the Minkowski functionals in 3D to high resolution MR images of trabecular bone: prediction of the biomechanical strength by non-linear topological measures, Proc. of the SPIE: Medical Imaging: Image Processing 5370, 172-180 (2004).

[7] R. A. Monetti, H. Böhm, D. Müller, E. Rummeny, T. Link, C. Räth: Assessing the biomechanical strength of trabecular bone in vitro using 3D anisotropic non-linear texture measures: the scaling vector method, Proc. of the SPIE: Medical Imaging: Image Processing 5370, 215-224 (2004).

[8] D. Müller, R. Monetti, H. Böhm, J. Bauer, E. Rummeny, T. Link, C. Räth: Three-dimensional-based scaling index algorithm to optimize structure analysis of trabecular bone in postmenopausal women with and without osteoporotic spine fractures, Proc. of the SPIE: Medical Imaging: Image Processing 5370, 225-232 (2004).

[9] C. Räth, R. Monetti, D. Müller, H. Böhm, E. Rummeny, T. Link: Comparing nonlinear texture measures for quantifying trabecular bone structures using surrogates, Proc. of the SPIE: Medical Imaging: Image Processing 5370, 207-214 (2004).

 
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